癫痫相关同源物6（南宫28，SEZ6）是一种重要的跨膜蛋白，最初由于其与癫痫的关联而被发现。SEZ6的基因定位于染色体17q21.33，编码的蛋白包含多个结构域，对神经系统的功能至关重要。该蛋白的表达具有组织特异性，主要在脑（如小脑、大脑和脊髓）以及垂体中显示较高水平，而在肺、肝、肾等其他组织中的表达量则相对较低。

研究显示，SEZ6在小细胞肺癌（SCLC）和神经内分泌癌（NECs）等神经内分泌肿瘤中呈高表达，并且与神经内分泌标志物chromogranin A（CHGA）的表达具有显著相关性。在73例原发性SCLC样本中，约78%的肿瘤样本显示SEZ6的阳性表达，且其平均阳性率高达40%，这表明SEZ6在SCLC中的广泛存在。此外，SEZ6还在小鼠内耳的神经感觉毛细胞中表达，并在胚胎、出生后及成年阶段均持续存在，这提示其可能在听觉系统的发育和功能维持中扮演重要角色。

SEZ6作为β-分泌酶（BACE1）的关键底物，BACE1能够切割SEZ6的胞外域，生成可溶性外域（sSEZ6）和跨膜C端片段（SEZ6-CTF）。随后的SEZ6-CTF可被γ-分泌酶进一步切割，释放胞内域（SEZ6-ICD）。这一切割过程在神经元中高度特异性发生，并对SEZ6的功能具有重要影响。在SCLC中，作为细胞表面的蛋白，SEZ6可以通过特定抗体（例如SC17）诱导内化，使其成为抗体-药物偶联物（ADC）的理想靶点。

研究表明，靶向SEZ6的ADC（如ABBV-011）能够通过内化进入肿瘤细胞，释放细胞毒性药物（如calicheamicin），从而特异性杀伤SEZ6阳性的肿瘤细胞。该信号通路是SEZ6的核心信号通路，BACE1切割SEZ6产生的SEZ6-CTF通过与ERM蛋白结合传递信号，调节细胞骨架的重组，进而影响肿瘤细胞的生长和侵袭。

SEZ6在小鼠内耳中的表达提示其可能通过离子通道的调控参与听觉信号的传递与整合。SEZ6的突变可能导致毛细胞结构和功能的异常，并引起听力障碍。此外，SEZ6在SCLC中高表达和不良预后相关，患者的生存期与SEZ6的表达水平呈负相关。

在临床应用方面，靶向SEZ6的ADC（如ABBV-011和ABBV-706）已进入临床试验阶段，目前主要针对复发/难治性SCLC进行研究。SEZ6在神经内分泌癌中同样高表达，成为潜在的治疗靶点，相关的联合治疗方案也在研究中。

此外，SEZ6的纯合错义突变（如c2092GA:pVal698Ile）与常染色体隐性非综合征性听力障碍相关。在巴基斯坦近亲家系中，这种突变导致SEZ6蛋白结构异常，影响内耳毛细胞功能，表现为先天性重度感音神经性耳聋。SEZ6的异常表达可能通过影响神经元的兴奋性与癫痫发作相关。研究还表明，SEZ6在阿尔茨海默病（AD）中可能参与突触功能障碍的机制。

综上所述，SEZ6以其在正常组织中的低表达而在神经内分泌肿瘤中显著高表达，成为抗体偶联药物（ADC）的热门靶点。围绕其治疗潜力的研究正在持续推进，为南宫28在生物医学领域的应用开辟新的可能性。