经过之前两期对线粒体基础实验的介绍，各位老师对线粒体研究的基本实验已有初步了解。今天，向大家推荐一篇引人注目的正刊文章“细胞ATP需求产生代谢上不同的线粒体亚群”，希望能够为大家提供一些思路上的启发。文章中，研究人员发现了一类新的线粒体亚型，足以引起我们的关注。为了更好地理解其研究思路，我们将其转化为经典的研究框架：基因A通过机制B调控表型C中的功能D。

一般认为线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP以供能，但其实它本身同时参与多种代谢物的生物合成。核心基因A通过STRING PPI（蛋白质相互作用）分析获得，研究人员将参与线粒体代谢的酶分为不同的簇。簇1包含参与TCA循环的蛋白质，簇2涉及氨基酸生物合成酶，而簇3则参与单碳代谢。在这之中，P5CS（由ALDH18A1基因编码）连接了三个簇，是脯氨酸和鸟氨酸在线粒体合成中的限速酶。这一发现为寻找核心基因提供了新的思路：在研究涉及多种反应的平衡时，可以尝试通过PPI分析寻找中间桥梁分子，该分子或许是一种理想的研究靶基因。

研究还发现，P5CS在血清饥饿的成纤维细胞中可与线粒体基质蛋白丙酮酸脱氢酶（PDH）类比地分布。当血清给予细胞后，P5CS会形成丝状结构，而细胞总P5CS蛋白水平保持不变。若提供含半乳糖的培养基，细胞将依赖于氧化磷酸化生成ATP，从而使这些丝状结构更为显著。由于P5CS总量没有变化，含有P5CS的线粒体比例则下降。

进一步的研究发现，当OXPHOS需求增加时，P5CS会聚集成一个新型线粒体亚群——P5CS-线粒体，并且缺乏ATP合酶。尽管P5CS-线粒体膜电位显著高于缺乏P5CS的线粒体，但其缺少有助于线粒体嵴结构形成的ATP合酶，导致其嵴结构几乎完全消失。同时，缺乏P5CS的线粒体则显示出明显的嵴结构。研究表明，P5CS-线粒体的主要功能可能在于还原性氨基酸的代谢。

对于P5CS-线粒体的形成机制，研究考虑了线粒体动力学的调控。通过敲除或恢复MFN1/2和DRP1等相关分子，可以验证线粒体动力学对P5CS-线粒体形成的影响。研究发现，缺失MFN1/2会导致P5CS无法聚集，而DRP1的缺失则使P5CS无法与ATP合酶分离，二者均无法形成P5CS-线粒体。

以上结论还在胰腺癌样本中得到了验证，观察到P5CS-线粒体的存在及其无ATP合酶和无嵴的表型，这可能是肿瘤细胞的一种生存策略。总的来说，在应激条件下，P5CS通过线粒体动力学调控形成一种新型的无嵴、无ATP合酶的线粒体，专门负责氨基酸的合成。

值得扩展思考的是：1. 除了能量代谢和脯氨酸与鸟氨酸合成外，是否还有其他类型的线粒体？2. P5CS是否具备其他功能？3. 此类无嵴线粒体在肿瘤或其他疾病模型中扮演何种角色？4. 整体信号通路的调控机制是什么，其受哪些基因的调节，又对下游基因有何影响？这些问题有待各位老师深入探讨。

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【Reference】 Ryu KW, Fung TS, Baker DC, et al. Cellular ATP demand creates metabolically distinct subpopulations of mitochondria. Nature. 2024;635(8039):746-754. doi:10.1038/s41586-024-08146-w