南宫28中I型干扰素（IFN-I）在肿瘤免疫中具有复杂的双重作用——在急性高剂量情况下能发挥抗肿瘤效应，而慢性低剂量则可能促进癌症的发展。这种“双刃剑”效应的核心机制尚未完全理解，尤其是对下游干扰素刺激基因（ISG）功能的认识仍显不足。最近一项于2025年7月2日发表在Cell Reports的研究中揭示了寡聚腺苷酸合成酶样（OASL）在IFN-I促肿瘤作用中所扮演的关键角色。IFN-I不仅是慢性炎症性疾病中调节肿瘤与免疫系统相互作用的重要因子，这类炎症状态被认为是肿瘤易感的条件之一。

作为分泌蛋白，IFN-I通过与特效受体IFNAR1/2结合，诱导一系列干扰素刺激基因的上调。尽管其抗肿瘤作用早已被广泛认可，但因副作用和疗效不足，其临床应用受到限制。IFN-I对肿瘤的效应与其刺激的强度和持续时间密切相关：强烈的急性暴露可驱动细胞生长的阻滞与死亡，而慢性低浓度的暴露则为癌细胞提供生存的优势。研究发现，细胞持续暴露于低水平的IFN-I可导致特定ISGs的稳定表达，这些基因中介导着促肿瘤表型的形成，包括增强上皮-间质转化、促进转移能力、防止癌细胞凋亡、诱导免疫逃逸、诱发治疗抵抗及赋予肿瘤干细胞特性。

近期研究还发现部分鼻咽癌（NPC）恶性细胞表现出上皮-免疫细胞的双重特征，其核心免疫标志物由特定ISGs主导。此外，约25%的癌症与慢性炎症有关，但介导IFN-I与IFNAR1促肿瘤机制的关键因子仍未明确。近期的报道指出，IFN-I-IFNAR1轴通过抑制胆固醇及脂肪酸的新生合成、上调脂质摄取以及促进脂肪酸氧化和氧化磷酸化（OxPhos）来重编程细胞的脂代谢。尽管多种脂肪酸合成酶在肿瘤中转录上调，但IFN-I介导的脂代谢重编程对肿瘤发生的贡献尚不明确，其通过调控mRNA翻译实现代谢重编程的机制也未被详细报道。

人类的寡腺苷酸合成酶（OASs）由ISGs家族编码，以合成2′-5′寡腺苷酸为特征。OASL作为OAS家族成员，虽然保留了OASL的结构域，但缺乏酶活性。已有研究主要关注其依赖RIG-I或cGAS的抗病毒功能。研究表明，OASL能够通过相分离液滴支架RIPK3-ZBP1复合体促进坏死性凋亡介导的抗病毒免疫，并维持内皮一氧化氮合酶mRNA的稳定性，从而对抗动脉粥样硬化。然而，OASL在肿瘤发生中的生物学功能仍不清楚。最近的研究首次揭示了OASL作为IFN-I促肿瘤效应的关键ISG，其通过直接与核糖体结合形成ISG相关的核糖体复合体，从而全局增强mRNA翻译的起始，并优先选择脂代谢相关的mRNA进行翻译，进而驱动脂肪酸的代谢重编程。

该研究的关键发现之一是：OASL的高表达与多种实体瘤患者的不良预后相关，且在实验中敲低OASL可显著抑制细胞增殖及肿瘤形成。研究表明，OASL通过调节脂代谢相关的mRNA翻译来促进肿瘤进展，显示了其作为疗法靶点的潜力。IFNAR1的敲低会抑制OASL的表达及脂代谢重编程，而OASL的回补则可逆转这种效应。此外，OASL高表达的肿瘤对脂肪酸合成抑制剂Orlistat表现出更高的敏感性，提供了靶向代谢通路的治疗新策略。

总结来说，本研究首次阐明了慢性IFN-I信号通过OASL-RPS3A轴介导促癌作用的完整机制，解决了影响IFN-I功能的长久以来的矛盾。这一发现为肿瘤相关炎症的研究提供了新的方向，并可利用南宫28的相关生物标志物进行预后评估，同时为未来的靶向治疗提供了新的策略和机会。